Le beta-cellule pancreatiche non solo producono insulina, ma sono anche bersaglio dell’azione autocrina dell’insulina stessa, che contribuisce a mantenerne la funzione e a sostenere la biosintesi e la secrezione dell’ormone. Un’alterazione di questo meccanismo può favorire la perdita progressiva della massa funzionale beta-cellulare, evento chiave nello sviluppo del diabete mellito di tipo 2.
L’obesità e l’eccesso di acidi grassi liberi circolanti, in particolare gli acidi grassi saturi come il palmitato, rappresentano importanti fattori di stress metabolico per le beta-cellule, determinando l’instaurarsi di una condizione nota come “lipotossicità”. In questo studio, supportato dalla “Fondazione Saverio e Isabella Cianciola” e pubblicato sulla prestigiosa rivista “Diabetes”, è stato dimostrato che l’esposizione prolungata al palmitato, così come la presenza di sovrappeso/obesità, compromette la capacità dell’insulina di aumentare il proprio contenuto intracellulare e la secrezione di C-peptide nelle beta-cellule pancreatiche.
Il lavoro, inoltre, identifica nella proteina adattatrice redox p66Shc un mediatore cruciale di questa insulino-resistenza beta-cellulare indotta da lipotossicità. L’esposizione al palmitato determina, infatti, un aumento dei livelli e dell’attivazione di p66Shc attraverso meccanismi che coinvolgono la proteina p53 e la chinasi JNK. L’attivazione di p66Shc induce alterazioni della via di segnalazione insulinica S6K/IRS-1/AKT, determinando così un difetto nella capacità dell’insulina di stimolare la propria biosintesi e secrezione.
In un precedente studio dello stesso gruppo pubblicato su “Diabetologia” (2015;58:1260–1271), p66Shc era già stata riconosciuta come coinvolta nei meccanismi di apoptosi beta-cellulare indotta da lipotossicità, ampliando il suo ruolo dal danno funzionale a quello strutturale.
Nel complesso, i dati dimostrano che p66Shc rappresenta un nodo molecolare centrale attraverso cui la lipotossicità promuove sia insulino-resistenza sia disfunzione e perdita delle beta-cellule. Poiché la riduzione della massa funzionale beta-cellulare costituisce un evento precoce e determinante nella patogenesi del diabete mellito di tipo 2, p66Shc emerge come un potenziale bersaglio terapeutico per prevenire o rallentare la progressione della malattia nei soggetti obesi o a elevato rischio metabolico.
Riferimenti all’articolo:
Titolo: The p66Shc Protein Mediates Insulin Resistance and Secretory Dysfunction in Pancreatic β-Cells Under Lipotoxic Conditions.Autori: Giuseppina Biondi, Nicola Marrano, Lucia Dipaola, Anna Borrelli, Martina Rella, Rossella D’Oria, Valentina A. Genchi, Cristina Caccioppoli, Immacolata Porreca, Angelo Cignarelli, Sebastio Perrini, Piero Marchetti, Leonardo Vincenti, Luigi Laviola, Francesco Giorgino, Annalisa Natalicchio.
Riferimenti: Diabetes 2022;71:1763–1771 | https://doi.org/10.2337/db21-1066.
Affiliazione: Sezione di Medicina Interna, Endocrinologia, Andrologia, e Malattie del Metabolismo – Dipartimento di Medicina di Precisione e Rigenerativa e Area Jonica – Università degli Studi di Bari Aldo Moro.
Link all’articolo:
The p66Shc Protein Mediates Insulin Resistance and Secretory Dysfunction in Pancreatic β-Cells Under Lipotoxic Conditions – PubMed
Parole chiave: beta-cellule pancreatiche; insulina; insulino-resistenza; obesità; diabete mellito di tipo 2; p66shc.
